佳里區舊稱「蕭壠」或「蕭壟」，為平埔原住民西拉雅族社名「Saulang」之音譯，意為「契約之地」。昔日蕭壠社與新港社（今新市）、目加溜灣社（今善化）、麻荳社（今麻豆）共稱平埔族四大社。^[1]「蕭壠（Soulang）」一語有「河川曲流處」的意思，剛好可以說明這個社的特色：位於曾文溪下游，瀕臨河岸亦靠近海口，是各社中最依賴魚產的村子。^[2]荷治時期荷蘭人曾授予蕭壠社民牛隻使用，為第一批引進台灣的牛隻。另外荷蘭人為了在地的基督教信仰教育，1659年也在此設立東印度地區第一間以當地人為招募對象的「蕭壠神學院」，這也成為了臺灣第一所神學院。^[3]

明鄭時期，鄭成功死亡之後，鄭襲和鄭經因為繼位問題爆發戰爭，雙方軍隊就此在佳里區交戰。

清朝乾隆年間，林爽文事件中，蕭壠居民協助清朝官兵平亂有功，乾隆皇帝恩旨，賜名蕭壠為「旌義」，以示獎勵。^[4]

古代的佳里區位於濱海的蕭壠半島，西南靠臺江內海，北臨古曾文溪（今將軍溪），當時的蕭壠市街與佳里興尚隔溪分處南北。十九世紀中葉古曾文溪改道、臺江陸浮後，佳里區才位於內陸至今。

本區在明鄭時期隸屬天興縣（州）下之永定里及開化里，到了清治時期則隸屬臺灣府諸羅縣，1704年以前一直為縣治所在；1787年後諸羅改名嘉義，繼續隸嘉義縣管轄；清末1887年改隸臺南府。1920年臺灣地方改制，因古縣治所在地佳里興，而將蕭壠改名為「佳里」，並設置「佳里庄」，劃歸臺南州北門郡管轄，為郡治；1933年12月升格為「佳里街」。戰後改設為臺南縣佳里鎮，2010年12月25日改稱佳里區。